سیناپرس/ چرا داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) عفونت‌های گوارشی را توسط کلستریدیوئید دیفیسیل، که علت اصلی اسهال مرتبط با آنتی‌بیوتیک در سراسر جهان است، تشدید می‌کنند؟ در مقاله جدیدی که در Science Advances منتشر شده است، محققان بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP) شروع به پاسخ به این سوال کرده‌اند و نشان ‌دادند که NSAID‌ها، میتوکندری سلول‌های پوشاننده روده بزرگ را مختل می‌کنند و آنها را به آسیب سموم بیماری‌زا حساس می‌کنند.
Clostridioides difficile، که اغلب با نام های C. difficile یا C. diff شناخته می شود، یک باکتری است که منجر به طیف گسترده ای از علائم، از اسهال خفیف تا عفونت پیچیده و مرگ می شود. عواملی که بر این طیف گسترده از نتایج بالینی تأثیر می‌گذارند تا حد زیادی نامشخص هستند، اما شواهد در حال ظهور نشان می‌دهند که عواملی مانند رژیم غذایی و داروها هم بر حساسیت به عفونت و هم بر پیشرفت بیماری تأثیر می‌گذارند. با این حال، محققان هنوز اطلاعات کمی در مورد چگونگی تأثیر این عوامل بر دوره عفونت C. difficile دارند.

مطالعات قبلی نشان داده است که NSAID ها مانند ایندومتاسین، آسپرین و ناپروکسن بر روده تأثیر منفی می گذارند، هم در بیماران مبتلا به عفونت C. difficile و هم در سایر شرایط مانند بیماری التهابی روده (IBD). استفاده طولانی مدت از NSAID می تواند منجر به زخم معده و آسیب های روده مانند خونریزی و سوراخ شدن بافت روده شود.
محققان فرض می کنند که این به دلیل اثرات NSAID ها بر روی آنزیم های سیکلواکسیژناز (COX) است. فرآیندی که به کاهش التهاب و درد کمک می کند، اما عملکرد مخاطی در قسمت فوقانی دستگاه گوارش را نیز مختل می کند. با این حال، NSAID ها نیز دارای اثرات خارج از هدف هستند و نشان داده شده است که میتوکندری های سلولی را با جدا کردن عملکردهای میتوکندری سلولی تحت تاثیر قرار می دهند، اما محققان مکانیسم یا تاثیر این اثرات خارج از هدف را در مورد عفونت C. difficile بررسی نکرده بودند.

برای تعریف این اثرات، محققان به رهبری دانشجوی فارغ التحصیل Joshua Soto Ocaña، از مدل‌های آزمایشگاهی و موشی عفونت C. difficile برای آزمایش میزان نفوذپذیری سلول‌های اپیتلیال کولون در حضور ایندومتاسین NSAID استفاده کردند. محققان مشاهده کردند که هر دو، ایندومتاسین و سم C. difficile، نفوذپذیری سد سلولی اپیتلیال و مرگ سلولی التهابی را افزایش دادند.
آنها همچنین دریافتند که این اثر افزایشی است: اثر ترکیبی روی نفوذپذیری سلولی هر دو سموم و ایندومتاسین در مقایسه با هر یک به طور مستقل افزایش یافته است، که نشان می دهد NSAID ها و C. difficile به طور هم افزایی برای افزایش حدت این پاتوژن کار می کنند.
با کمال تعجب، محققان دریافتند که NSAID ها عفونت C. difficile را مستقل از مهار COX و در عوض از طریق اثرات خارج از هدف روی میتوکندری تشدید می کنند. آنها این کار را با درمان سلول های اپیتلیال کولون با یک مولکول پیش ساز انجام دادند که از نظر ساختاری شبیه به ایندومتاسین است اما توانایی مهار آنزیم COX را ندارد.
آنها نه تنها دریافتند که این مولکول شبه NSAID باعث مرگ سلولی می شود، بلکه آن‌ها همچنین دریافتند که افزودن مهارکننده‌های انتخابی COX باعث افزایش مرگ سلولی نمی‌شود، و نشان می‌دهد که مهار آنزیم COX برای القای آسیب سلول‌های اپیتلیال در طول عفونت C. difficile لازم نیست و در عوض، این آسیب از طریق اثرات خارج از هدف NSAIDها رخ می‌دهد.

برای آزمایش نقش اثرات خارج از هدف در طول عفونت C. difficile، محققان از موش هایی استفاده کردند که با ایندومتاسین یا مولکول پیش ساز NSAID درمان شده بودند. هنگامی که در معرض C. difficile قرار گرفتند، هر دو گروه موش افزایش یکسانی را در شدت بیماری و مرگ و میر در مقایسه با موش‌های کنترل درمان نشده آلوده به C. difficile نشان دادند. محققان همچنین اثر مشابهی را در موش هایی مشاهده کردند که از قبل با آسپرین NSAID درمان شده بودند.
برای تعریف بیشتر مکانیسم‌های خاصی که این اثرات خارج از هدف NSAIDها را هدایت می‌کنند، محققان به عملکرد میتوکندری در سلول‌های اپیتلیال کولون در شرایط آزمایشگاهی و در موش‌ها پرداختند. آنها مشاهده کردند که ترکیبی از NSAID ها و سموم C. difficile باعث افزایش آسیب به میتوکندری سلول های اپیتلیال کولون شده و چندین عملکرد مهم میتوکندری را مختل می کند.

نویسنده ارشد جوزف پی. زاکولار، محقق و استادیار پاتولوژی و پزشکی آزمایشگاهی در بیمارستان کودکان فیلادلفیا گفت: کار ما بیشتر اهمیت بالینی NSAID ها را در بیماران مبتلا به عفونت C. diff نشان می دهد و روشن می کند که چرا ترکیب این دو ممکن است بسیار مضر باشد.
یافته‌های ما نقطه شروعی برای تحقیقات بیشتر است که هدف آن درک تأثیر عملکردهای میتوکندری در طول عفونت C. diff است. این داده‌ها همچنین می‌توانند نشان دهند که چگونه جداسازی میتوکندری با واسطه NSAID بر سایر بیماری‌ها مانند آسیب روده کوچک، IBD و سرطان کولورکتال تأثیر می‌گذارد.