پروتئینی که از گسترش سرطان جلوگیری می‌کند

در یک کشف غافلگیرکننده، پروتئینی که نقش مهمی در پیشروی سرطان دارد، برای اولین بار در حالی مشاهده شد که به درون هسته‌های سلولی حرکت می‌کند تا کلیدهایی را که سرطان‌ها را پویاتر و تهاجمی‌تر می‌سازند، فعال کند.

سرکوب کردن این مکانیسم شاید بتواند به مهار انواع سرطان‌ها مانند ریه، کلیه، معده و پروستات کمک کند و درمان هدفمند را موثرتر سازد. بیش از ۹۰ درصد موارد مرگ‌ومیر ناشی از سرطان، در نتیجه پیشروی سلول‌ها به سایر قسمت‌های بدن یا متاستاز کردن آنها رخ می‌دهند.

استرس یکی از عوامل متاستاز سرطان است. دانشمندان دریافته‌اند که وقتی سلول‌های سرطانی فشار را احساس می‌کنند، یک پروتئین «شپرون»(Chaperone) موسوم به «جی‌آرپی۷۸»(GRP۷۸) که اغلب به آن «بی‌آی‌پی»(BIP) نیز گفته می‌شود و در شبکه آندوپلاسمی قرار دارد، به هسته می‌رود تا فعالیت ژن را بدزدد. این کار، رفتار سلولی را دوباره برنامه‌ریزی می‌کند و به دشوارتر شدن مهار سرطان‌ها منجر می‌شود.

«ایمی لی»(Amy Lee) استاد بیوشیمی و پزشکی مولکولی در «دانشکده پزشکی کک یواس‌سی»(Keck School of Medicine of USC) آمریکا و از پژوهشگران این پروژه گفت: دیدن GRP۷۸ در هسته کنترل‌کننده بیان ژن، شگفت‌انگیز است. وقتی صحبت از مکانیسم‌های اولیه سلول‌های سرطانی به میان می‌آید، موضوع جدیدی مطرح می‌شود که هیچ‌کس پیشتر آن را مشاهده نکرده است.

پژوهش‌های پیشین به نقش مهم GRP۷۸ در بقا و تکثیر سلول‌های سرطانی اشاره کرده‌اند اما راه‌هایی که این امر از طریق آنها تسهیل می‌شود، به طور کامل شناخته نشده‌اند. این پروتئین در تکثیر کروناویروس عامل بیماری کووید-۱۹ نیز نقش دارد و احتمال جهش‌هایی را افزایش می‌دهد که به پیدایش سویه‌های متفاوت و مقاوم‌تر منجر می‌شوند.

پروتئین‌های شپرون به تاشدگی پروتئین‌های دیگر در سلول کمک می‌کنند و تصور می‌شد جی‌آرپی۷۸ فقط در شبکه آندوپلاسمی وجود دارد. از طریق توالی‌یابی پیچیده آران‌ای، دانشمندان توانستند ببینند این پروتئین چگونه تحت استرس به سمت مغز سلول حرکت می‌کند تا ژن EGFR را تنظیم کند و به پروتئین مهارکننده ID۲ متصل شود.

این تسلط، به عدم توانایی ID۲ در مهار بیان ژن EGFR منجر می‌شود و در نتیجه، فعالیت آن افزایش می‌یابد که سلول‌های سرطانی را پویاتر و تهاجمی‌تر می‌کند. لی ادامه داد: در کمال تعجب متوجه شدیم ژن‌های کلیدی که توسط جی‌آرپی۷۸ در هسته سلول تنظیم می‌شوند، عمدتا در انتقال سلول و تهاجم سلولی نقش دارند.

این گروه پژوهشی اکنون به دنبال درمان‌هایی برای جلوگیری از بیان پروتئین مورد نظر هستند که از میان آنها می‌توان به القاکننده استرس شناخته‌شده شبکه آندوپلاسمی و «YUM۷۰» مهارکننده جی‌آرپی۷۸ اشاره کرد.

این پژوهش، در مجله «PNAS» به چاپ رسید.

یک ترکیب جدید برای متوقف کردن سرطان پستان

بیشتر افراد مبتلا به سرطان پستان و سایر سرطان‌ها نه تنها در اثر تومور اولیه، بلکه به خاطر متاستاز و پخش شدن سرطان در سراسر بدن، جان خود را از دست می‌دهند. پژوهشگران، ترکیبی ساخته‌اند که از عملکرد پروتئین‌های عامل متاستاز جلوگیری می‌کند و شاید بتواند گسترش سرطان پستان را کاهش ‌دهد.

سرطان پستان متاستاتیک زمانی اتفاق می‌افتد که سلول‌های سرطانی از تومور اصلی جدا می‌شوند و از راه خون یا سیستم لنفاوی به سوی قسمت دیگری از بدن -معمولا استخوان‌ها، ریه‌ها، مغز یا کبد- حرکت می‌کنند.

پژوهش جدیدی که توسط پژوهشگران «دانشگاه لیورپول»(University of Liverpool) انگلستان و دانشکده پزشکی «دانشگاه نانجینگ»(NMU) چین انجام شده، پروتئین «S۱۰۰A۴» را از نزدیک بررسی کرده و ممکن است راهی را برای جلوگیری از تولید آن و کاهش احتمال گسترش سرطان کشف کرده باشد.

«فیلیپ رودلند»(Philip Rudland) از پژوهشگران این پروژه گفت: به عنوان یک قاعده کلی، سرطانی که گسترش یافته با شیمی‌درمانی درمان می‌شود اما این درمان را به ندرت می‌توان بدون آسیب شدید یا سمی شدن بدن بیمار انجام داد. اهمیت پژوهش ما، شناسایی یک هدف ویژه و مهم برای حمله کردن بدون عوارض جانبی سمی بود.

پژوهشگران از سلول‌های موش و انسان برای بررسی سرطان پستان بسیار متاستاتیک و غیر قابل درمان استفاده کردند که هیچ کدام از سه گیرنده رایج هورمون‌های استروژن و پروژسترون و «پروتئین فاکتور رشد اپیدرم انسانی ۲»(HER۲) را ندارد. این سرطان که به عنوان «سرطان پستان سه‌گانه منفی»(TNBC) شناخته می‌شود، ۱۰ تا ۱۵ درصد از کل سرطان‌های پستان را تشکیل می‌دهد.

مرحله بعدی، شناسایی ترکیبی بود که اتصال پروتئین S۱۰۰A۴ به کلسیم را مهار می‌کرد تا از آغاز شدن مسیر متاستاتیک جلوگیری کند. مجموعه‌ای متشکل از ۲۴۰۰ ترکیب بررسی شد و یک ترکیب به نام «CT۰۷۰۹۰۹» توانست اتصال S۱۰۰A۴ را تا بالای ۹۰ درصد مهار کند. از آنجا که ترکیب مولکولی CT۰۷۰۹۰۹ آن را نسبتا نامحلول می‌کرد، پژوهشگران یک ترکیب ساختاری ساده‌تر موسوم به «US-۱۰۱۱۳» را تولید کردند.

پژوهشگران با آزمایش کردن US-۱۰۱۱۳ روی سلول‌های نمونه دریافتند که این ترکیب در مهار کردن اتصال S۱۰۰A۴ نسبتا ضعیف است. پژوهشگران برای بهبود کارآیی US-۱۰۱۱۳، آن را به صورت شیمیایی با نوعی داروی سرطان موسوم به «تالیدومید»(Thalidomide) جفت کردند که برای درمان «میلوما» استفاده می‌شود. تالیدومید از تقسیم و رشد سلول‌های سرطانی جلوگیری می‌کند، جلوی ایجاد منبع خونی که سرطان‌ها برای رشد نیاز دارند می‌گیرد و برخی از سلول‌های سیستم ایمنی را برای حمله کردن به سلول‌های سرطانی تحریک می‌کند.

آنها دریافتند که ترکیب تالیدومید-US-۱۰۱۱۳ به طور ویژه S۱۰۰A۴ را در سلول‌های سرطان پستان سه‌گانه منفی موش صحرایی و انسان حذف می‌کند و با افزایش تقریبا ۲۰ هزار برابری کارآیی در مقایسه با US-۱۰۱۱۳ به تنهایی همراه است. پژوهشگران نشانه‌های کمی را از سمی شدن دیدند.

پژوهشگران می‌گویند که یافته‌های آنها، شواهد مهمی را در مورد یک روش شیمی‌درمانی برای مهار انتخابی متاستازهای سرطان نشان می‌دهد. علاوه بر این، از آنجا که پروتئین S۱۰۰A۴ در انواع گوناگون سرطان وجود دارد، ممکن است به توسعه درمان فراتر از سرطان پستان کمک کند.

این پژوهش، در مجله «Biomolecules» به چاپ رسید.